周恩来亲自下达指示，北京鸭下了个金蛋

永日

周恩来亲自下达指示，北京鸭下了个金蛋

北京鸭下了个金蛋——忆复方蒿甲醚原创发明的研究历程

宁殿玺

1990年，瑞士汽巴嘉基制药公司（现诺华公司）派专家团来到中国，就青蒿素类药物的国际合作与国家科委指定的周克鼎顾问和中信技术公司接触，当他们了解到复方蒿甲醚后，代表团中的原虫病专家Poltera博士（后我们中国伙伴称呼他为青山）对这一创新药物十分欣赏，在一次聚餐中，当他吃到最喜爱的北京烤鸭时，他对这美味适口的北京特色菜赞不绝口，并风趣地即兴将复方蒿甲醚比喻成为“北京下了个金蛋”。我们就以此形象而生动的比喻作为复方蒿甲醚研发历程的开篇叙述。笔者本意是想使这个项目的发生和发展更为通俗地展现在读者的面前。

一、忆起源，始于援越（1964～1982）

疟疾是世界上一个古老的寄生虫病，其造成的危害和人们与之斗争的历史悠久，典型案例很多，古今中外，概莫能免。20世纪60年代初，南美和东南亚陆续出现抗氯喹疟疾流行，并迅速蔓延，形势十分严峻，使人类使用20多年的药物氯喹失去了治疗效果，疟疾防治成为急需解决的难题。特别是美国出兵越南以后，越南人民开展了抗美救国的反侵略战争，交战双方都遭受到疟疾的极大困扰，严重地影响部队战斗力。美军为此组织了大量的人力物力，与西方国家一道成立专门研究队伍研制新型抗疟药。越南为解决这个难题，其领导人向支持越南抗美的中国请求帮助，党中央和毛主席答应了这一要求。

1964年初，周恩来总理亲自下达了指示，把援越解决部队疟疾问题作为紧急战备任务交给了部队完成。接到指示后，军队科研单位立即开展了应急仿制药研究支援越南，同时多次派人深入越南战场实地调查，结论是形势极其严峻，任务极其艰巨，需要加大投入力量。

1967年5月23日经中央批准，在北京饭店召开了六部委联合组织的“疟疾防治药物研究工作协作会议”（523会议），组织开展了全国60多个单位，500多名科技人员参加的全国军民大协作，代号523任务。在当时特定的历史时期，由于任务特殊，使命光荣，研究方向明确，组织措施得力，人才济济，硕果累累，有力有效地支持了越南战场。

特别是70年代中期，中国科学家从中医药宝库中发现中药青蒿（植物黄花蒿，Artemisia annua L.），从中提取分离出了青蒿素（Artemisinin）并研制成青蒿素栓剂新药（1981年）。由于青蒿素化学结构独特，抗疟作用突出，中国科学家又相继陆续研发出青蒿素衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯新药，为治疗抗药性疟疾带来了曙光，引起国内外专家学者的极大关注，开辟了青蒿素时代的新纪元。同期化学合成药也取得了可喜的进展，军科院设计合成的本芴醇进行了临床前实验研究，80年代初进入临床研究，证实对抗药性疟疾有效，而且低毒，这些药物的问世为后来复方蒿甲醚新药研究提供了前驱条件。确切而客观地说，没有523项目，就没有青蒿素及其衍生物，也没有本芴醇，更谈不上复方蒿甲醚，可以说523任务是新中国抗疟药研究逐步发展的奠基石。

二、主力军，军科团队

1964年，军科院接到援越战备科研任务后，立即组织科研队伍开展研究，为解决当时越南的应急需要，很快仿制改良设计出疟疾预防药物防疟I号片（乙胺嘧啶+氨苯砜），防疟II号片（周效磺胺+乙胺嘧啶），治疗药治疟宁（氯喹+防疟I号片），及时地提供给越南。同时又多次派出科技人员奔赴越南南方调研考察，有力地支援了越南人民抗美救国战争。在523任务期间，军科院为加强抗疟药研究的组织和技术力量，将部分有关药物化学合成、制剂、分析、代谢、药效、药理、毒理、临床研究等各类专业人员集中到军科院微生物流行病研究所，组织了一个精干的抗疟团队，成为当时我国唯一能够独立完成抗疟药研究全部技术程序的单位，这个团队成为523任务的主力军。先后有70多人参加，其中20多人坚持抗疟药研究达30年以上，很多是从意气风发的青年人进入这个团队，直到两鬓斑白退休。他们经历了523任务时期，作为国家重点课题、重点支持的火红年代，也经历了523任务后研究经费不足、靠自己多渠道争取的困难时期，他们将毕生精力全部投入到抗疟药研究，不仅积累了丰富的抗疟药研究经验，同时都具有团队协作、无私奉献、艰苦奋斗、持之以恒的敬业精神，以及勇于创新、精益求精的科研作风，很多人是发明本芴醇，磷酸萘酚喹和复方蒿甲醚、复方萘酚喹的骨干力量。

化学专业的带头人邓蓉仙教授带领的一批人长期从事新化合物的设计、合成，从数百个化合物中通过药效筛选、反复比较、结构改造，终获成功，先后优选出由邓蓉仙、钟景星、赵德昌等人在1976年设计合成的28号化合物（本芴醇）和由李福林教授1981年设计合成的第1号化合物（萘酚喹）。以邓蓉仙和滕翕和为课题负责人的研究团队研制出高效、低毒、与氯喹无交叉抗性的创新药物本芴醇，1987年获得新药证书，1990年获得国家发明一等奖。以李福林和焦岫卿为课题负责人的研究团队研制出半衰期长、服用简便的创新药物磷酸萘酚喹，1993年获得新药证书，1996年获得国家发明二等奖。抗疟药研究团队近半个世纪以来共研制出抗疟新药9个，荣获各类奖项20个，2000年被总后勤部授予＂科技创新模范＂荣誉称号。

随着抗疟药的深入和发展，实验室建设不断完善，仪器设备的更新，实验动物模型的增多和标准化，实验操作规范化，特别是80年代初由滕翕和教授率先引入国际GLP、GCP规范使我们的研究逐渐与国际规范接轨，这些都为复方蒿甲醚的研究以及后来的中瑞合作、国际化开发创造了良好的条件，打下坚实的基础。

三、新思路，起步探索（1982～1985）

80年代初523任务结束，但我国的抗疟药研究正处于蓬勃发展阶段，青蒿素类新药得到世界卫生组织(WHO)关注，并于1981年10月在北京召开了疟疾化疗第四次国际会议，这是第一次专门对我国创新研制的青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯进行学术交流讨论和综合评价，既肯定了这类药物的功效，又指出研制中与国际规范要求的差距，专题讨论了抗疟药青蒿素及其衍生物的发展，拉开了中国青蒿素类药物与WHO合作开发研究的序幕。

应WHO要求，我国成立了“中国青蒿素及其衍生物研究开发指导委员会”（简称青指），以加强其对口协作。从此，我们的科研工作从封闭走向开放，加快了新药开发与国际接轨的步伐，也就是从这个时候开始，我们得到了WHO的很多帮助，如提供GLP、GCP和GMP规范文件，引进纯种实验动物Beagle狗，聘请国际专家在中国开办药代动力学与血药浓度含量测定方法学习班，在我国首次建立了青蒿素血药浓度含量测定方法等。在青指的指导和安排下，我们除参加并完成了青蒿琥酯按国际GLP标准规范要求的药效和毒理实验外，周义清教授和滕翕和教授还针对因青蒿素杀虫不彻底，有可能在大规模使用后很快产生抗性的疑虑，从保护这一新药，延缓其抗性产生，延长青蒿素临床使用寿命的角度出发，向青指提出申请并纳入其研究开发计划。1982年青指将周义清教授申请的“合并用药延缓青蒿素抗性产生的探索研究”课题列入计划，并提供人民币1.5万元的启动费，1983年又提供了人民币2万元，在这种背景下周义清教授开始实验研究。

首先，他查阅了大量的文献资料，发现抗疟药传统的组方都是在老药出现抗性后才走复方之路的，而且组方的思路拘泥于组方药物间的作用协同增效、代谢半衰期相似或相近。而青蒿素具有速效特点，但代谢快，杀虫不彻底，易复燃是其缺点，选择一个代谢慢，有持效，杀虫彻底的药物与其配伍，以达到互补增效、延缓抗性产生，可能会开辟一个新思路。这样一来他突破传统组方思路，根据我们现有的条件，选择了青蒿素与周效磺胺－乙氨嘧碇（SP），青蒿素与本芴醇这类新药-老药，新药-新药组方，进行药物最佳配比的筛选，杀虫速度，治疗效果，增效指数，延缓抗性等多项指标综合判定的实验研究。当时，研究室的课题任务较多，人员分工明确，每个课题都在紧张进行，所以早期探索性实验工作基本上是周义清教授和聘用的一名动物实验工配合工作；虽然用小白鼠动物模型，但每批实验动物数量很多，实验要求给药、涂片等是限时的，周义清教授已过半百，他的工作压力之大可想而知，有时在显微镜下查看血片一坐就是几个小时，经常需要加班加点。

2010年，宁殿玺（左）看望周义清(右)

时间到了1985年，时任研究室主任的宁殿玺教授看到这种情况，经常参加到实验中去，协助工作和分析结果。经过近三年的努力，取得了大量的实验数据，已充分说明两个组方是成功可行的，都具有互补增效、延缓抗性产生的作用，既显示出青蒿素速效的特点，又有根治率高的优点，这就增强了研究以青蒿素为基础、按固定比例组方的复方抗疟新药的信心。特别是青蒿素与本芴醇组方被我们列为今后按新药研究的重点，因为本芴醇有低毒、持效的长处，以及作为一个尚未上市的新药组方更具优势。为此，在我们未获得发明专利保护前，所有实验资料对外均未发表，仅将青蒿素与SP的实验结果对外公开。1986年宁殿玺参加国内化疗专业组成都会议，并在会上做了学术交流，论文在中国药理学报上发表（周义清，宁殿玺，青蒿素伍用磺胺嘧啶-乙胺嘧啶延缓伯氏鼠疟原虫抗药性作用，中国药理学报，1988年9月，9(5):453-457）。

四、 新复方，AB组合（1986～1987）

1986年初夏，时任青指秘书长的周克鼎同志传达了国家卫生部将组团赴南斯拉夫访问的消息，青指已向卫生部推荐有可能获得专利、我们正在进行研究的青蒿素复方课题与南斯拉夫商谈进一步合作。

为此，研究室组织了一次讨论会，并邀请三位研究室顾问周克鼎、滕翕和、邓蓉仙教授参加，大家共同审议青蒿素与本芴醇组方的实验效果，认为这种组方具有增效、互补作用，延缓抗性产生的特点，而且两个新药组成复方新药具有新颖性，但大家在分析青蒿素与本芴醇最佳配伍比例（20:0.625）时又觉得青蒿素用量如此之大，两药配比相差过于悬殊，应该用效果更好的青蒿素衍生物替代青蒿素，因为我们在以前所作的青蒿琥酯、蒿甲醚的鼠疟效价试验中已发现它们比青蒿素的药效要好的多，相差10多倍。

用这两个衍生物替代青蒿素的方向是对的，关键是用两个衍生物中的哪一个替代，以及如何保证在代表团赴南斯拉夫前完成实验。当时青蒿素衍生物只有这两个，青蒿琥酯是双针剂型，即临用前用5%的碳酸氢钠液溶解后静脉注射，蒿甲醚是油针剂，肌肉注射给药，都没有口服剂型。考虑到剂型的稳定性和可实施性，最后确定选用蒿甲醚与本芴醇（Artemether-Benflomethol, A+B）配伍，重新做实验。

为赶任务，周义清提出希望研究室组织人员协作，保证在3个月的时间内完成前期工作，这次会议后决定由宁殿玺作为蒿甲醚-本芴醇课题负责人重新立题，按新药研究程序进行实验，组织室内外有关专业协作完成。为此我们又请制剂专业的王云玲教授，请她承担制剂研究，并与毒理室商议，请乌曾炎负责急性毒性试验，请王京燕教授负责药理实验。一切安排落实后，由宁殿玺、周义清、王云玲共同负责的“抗疟新药复方蒿甲醚的研究”课题开始进行，并组织了王淑芬、李国福、丁德本、单承启、刘光裕一起参加组成攻关组，分工协作，有序进行药效学等研究工作，终于在卫生部代表团赴南斯拉夫前完成了任务，也开始了申报国家发明专利的准备工作。

五、寻经费，产研牵手（1987～1992年）

卫生部代表团在与南斯拉夫谈判中，由于南斯拉夫坚持无偿援助合作为条件等难题，合作研究未能成功。时至1987年4月研究工作取得了很大进展，完成了鼠疟、猴疟的药效学研究和初期制剂及急性毒性实验研究、药理实验研究，但研究经费匮乏成为影响研究的主要矛盾。当时我们的本芴醇单药正面临技术转让，昆明制药厂（昆明制药的前身）有意接受，我们借此机会向昆明药厂透露复方蒿甲醚的研究信息，并坦言介绍了该复方的应用前景，特别是昆药有蒿甲醚和本芴醇的生产销售权后，如果再拥有两药组成的复方，将成为国内抗疟药生产企业的老大……

时任该厂副厂长的刘羊华和总工程师王典伍、王存志和杨振芳等人对我所抗疟药研究水平已有较多的了解，相互在技术上曾有过交流和支持，双方留下了良好的印象。“青指”秘书长周克鼎同志也在中间做了很多解释说明沟通工作，最终昆药以20万元转让费接受了本芴醇这个一类新药，我们又在复方蒿甲醚合作研究上达成一致意见，即由昆药分期提供经费30万元，作为提前支付的转让费，药厂负责中试和临床研究用药，我们负责按商定的时限完成新药研究，审评并取得新药证书，如果未能通过新药审评责任在研究单位，我们将30万元全部偿还给药厂。

这个合作研究，可以说在当时是国内较早的产研结合项目，这种合作方式既有创意，合作双方又都承担了一定的风险。我们虽然对复方蒿甲醚研制充满信心，但也不是100%的把握一定可以拿到新药证书，因为新药研制是经多学科、专业的研究后，既要有效，又要安全，而且要通过国家新药审评机构的审评批准，无论哪一个方面或环节出现问题都会中途夭折。对于药厂，当时投入30万元也不算小数，而且还要搭上人力物力等，虽然有偿还之说，但如果真的未能获得新药证书，也不一定能及时全部返还投入的资金。

但双方还是密切配合，相互支持，总体是按计划顺利进行。也遇到了难题，可由于双方都是相互信任、相互理解，难题很容易解决，可以说军科院与昆药的产研合作是非常成功的，终于在1992年获得了新药证书和生产批准文号。

2006年5月，宁殿玺（左）在昆明与昆明制药厂原厂长刘羊华（右）

六、解难题，新药获批

新药研究是一个多学科、多专业相互密切配合的科研项目，容不得半点瑕疵和失误，否则将出现中途夭折或在临床实践中出现致命的问题。例如，美国研制的抗疟新药甲氟喹在临床应用中发现神经毒性而被迫限制使用。我们在研制抗疟新药本芴醇的过程中，最初以粉剂胶囊剂型进行制剂、药效、药理、毒理等系列研究，在临床研究采用的总量为3.6克，六天疗法，已在II期临床研究中治疗了108例恶性疟患者。花费了大量的人力物力，但当发现采用亚油酸胶丸的剂型可以大大提高生物利用度和提高抗疟效果时，我们立即停止原剂型的研究工作，而采用亚油酸剂型重新开始研究，最终以本芴醇亚油酸胶丸2.4克四天疗法获得新药证书。这些事例让我们更加认识到复方蒿甲醚研究的艰巨性，因为复方研究关键是选药与配伍比例的科学性和实用性要求更为严格，我们的研究经费有限，而且是与昆药签有风险协议，这就要求整个研究团队每个研究环节都要精益求精，密切合作，保证质量，力求一次成功。

在复方蒿甲醚的研制中，由于参加研制人员的业务素质和敬业精神都很高，他们不计较个人得失，集思广益，密切合作，总体来说研究工作和进展都是比较顺利的，但也遇到了一些技术难点和意想不到的问题。

如在完成鼠疟模型的药效评价实验后，证实蒿甲醚与本芴醇的最佳配比是2:0.75，但我们长期积累的研究经验告诉我们不能直接简单的套用此比例过度到临床上。我们的研究过程中还有一步更贴近人疟的动物模型（猴疟），必须要经过猴疟实验加以证实。那么两药对猴疟的最佳比例是多少呢？我们不能像做鼠疟那样采取正交设计来做，因为猴子价格昂贵，也得不到大量的猴疟模型进行实验，这就要求我们动脑筋，想办法进行科学分析和有的放矢的配比设计。宁殿玺反复查阅两个单药鼠疟、猴疟及人疟的药效数据，并且通过数据换算推断，鼠疟蒿甲醚:本芴醇的2:0.75，换算后对猴疟的最佳配比约为1:5.5，因此设计了1:4和1:6配比，以这两种配比进行实验研究，结果证实1:6配比的治愈率优于1:4的配比，两种配比的杀虫速度基本相同，为此我们节省了大量的人力和财力，争取了时间。后来在临床初试时也表明了蒿甲醚和本芴醇的配比1:6是适宜配比，这种推理换算后来在研制复方磷酸萘酚喹中也被沿用。复方蒿甲醚项目的国际合作阶段临床药代动力学的检测结果，也证实这个配比是科学实用的。

我们在研究过程中遇到的两个意想不到的问题中，其中一个是我们在申报临床研究的审评中发生的。审评专家组看了我们的申报资料和汇报后，在背靠背的讨论中，个别专家提出了一个让人费解的问题，意思是说两药联用即可，没有必要配成复方，会上其他专家也未针锋相对提出反驳意见；幸好当晚并未表决，第二天还要进行讨论。会后作为旁听者的总后药检所的同事把意见反馈给我们，当时作为课题负责人的宁殿玺、周义清连夜起草答辩词，并且分别将答辩词送到审评专家组中我院的杨进生、宋书元、吴德政等专家的手中，向他们反复说明组方的必要性和优点，并请他们能在次日的讨论中能替我们进行答复。第二天会后，传来审评通过的信息，我们悬着的心才算落了下来，真是有惊无险，如果真是因此而被否定，不仅我们要向昆药还款，而且也是将复方蒿甲醚新药的研究大门关闭。

另一个意想不到的问题是，当申报临床研究审批送到卫生部药申办时，药申办拿出刚刚修改的新药申报要求规定，三类药也必须做长期毒性实验，这一工作费时费钱，我们当时与昆药合作中，昆药提供的研究经费中未能包括此项研究，但这项实验又必须及时补做，为此，我们与昆药的刘羊华副厂长及总工们商量，昆药的领导们非常通情达理，他们立即答应追加5万元，并提供研究用药品，我们很快顺利完成了此项研究并呈报上去，顺利通过国家审评，及时赶在当年南方疟区疟疾流行高峰季节前奔赴现场开展临床研究。此事让课题组的同志们对昆药留下了非常好的印象，双方的合作更加密切、友好。1992年复方蒿甲醚获得了新药证书。

1989年4月，宁殿玺（ (后排左一）参加WHO/TDR疟疾化疗科学工作组会议

七、中国药，非洲亮剑

上世纪80～90年代，随着我国援外人员的增多，一些赴东南亚、非洲的援外团队感受到疟疾的威胁，有的人回国后发病。北京各大医院的医生很少遇到疟疾病人，对该病的治疗，尤其是中国研制的特效新药了解的不多，所以常有医院前来我所求助会诊，也有病人慕名求医，采用我国研制的新抗疟药基本上都取得药到病除的效果。

1985年，研究所体制改革，抗疟药研究团队缩编，分成化学室、毒理室、疟疾室三个独立的研究室，其中疟疾室的人员编制是全所最少的研究室，可是研究的课题很多，科研人员的减少和研究经费的匮乏成为影响科研工作的最大障碍。为此，时任疟疾室主任的宁殿玺和支部书记时云林团结全室人员，提出团结奋斗，求生存，争发展的目标，聘请了药化室的邓蓉仙、毒理室的滕翕和教授，以及当时“青指”秘书长的周克鼎为该室的顾问，参加全室的课题研讨；同时，为了补充科研经费的不足，创办了“出国人员热带病防治服务部”，宁殿玺和周克鼎二人走访了驻京的各大援外公司，向他们宣传疟疾防治知识和提供技术、药品服务，终于促成由中国成套设备出口公司（现为中国成套设备进出口集团有限公司，过去简称成套公司）出资，我们编写了“热区主要传染病防治手册”，提供给援外公司。同时，经所领导批准同意成套公司和农业部的中农公司分别各聘请我所两位专家赴非洲为他们防治疟疾保驾护航。

1987年焦岫卿、邬伯安赴尼日利亚，1988年丁德本、时云林赴索马里，在非洲工作近一年。他们在非期间，亲眼目睹了西非、东非的疟疾流行状况，使用我国研制的抗疟新药蒿甲醚针剂和复方蒿甲醚片治疗很多疟疾患者，其中包括无免疫力的我国援外人员和具有一定免疫力的当地居民（包括儿童），均取得了非常满意的效果。我们的科技工作者，对我们的新药与当地最常用的氯喹进行了科学的对比临床验证，证明了我们的新药高效、速效、安全、适用。这是中国研制的抗疟新药早期在非洲较有影响的“亮剑”。

丁德本和时云林在索马里南部用蒿甲醚肌注，5天6次（总量600mg）疗法，治疗了50例恶性疟疾患者，治疗率（28天连续观察）达95%，而同期用氯喹3天4次（总量1500mg基质）治疗14例，治疗率85%，其中两例用氯喹复燃的病例改用蒿甲醚后治疗，他们同时对复方蒿甲醚也进行了临床对比验证。

焦岫卿和邬伯安在尼日利亚得到中国驻尼大使馆的积极支持，与尼日利亚疟疾及媒介控制中心共同进行了蒿甲醚针剂与氯喹进行了临床对比试验，此工作得到尼日利亚卫生部和联合国儿童基金会驻尼办事处的经费赞助。试验结果，无论是疗效，耐受性和可接受性，蒿甲醚针剂都明显优于氯喹，在尼日利亚引起强烈的反应，媒体争相报道。尼日利亚最大的报纸《邮报》称“蒿甲醚是神药”，是“灵丹妙药”；《卫报》也发表评论称“中国制造的药物取代氯喹”。

在一片赞扬声中也掺杂了另一种声音，德国一家抗疟药生产厂在《青年报》上发表文章，说中国的药物研究不符合GLP和GCP，生产不符合GMP，为中国新药在尼日利亚发展的美好前景布下了阴影。我们通过此事也深深地体会到，中国的好药打入国际市场的确要有许多工作需要提高，那种“好酒不怕巷子深”的俗语在这里行不通，我们的抗疟药研发必须与国际规范接轨。

1987年，宁殿玺（后排右5）在广东参加中国卫生部与世界卫生组织联合举办的《恶性疟疾防治研讨会》

八、药效学，综述摘要

按当时中国新药审批法规定，复方蒿甲醚属第三类新药。为此，课题组遵照有关技术要求进行了制剂、药效、药理、毒理及临床等研究。药理、毒理、临床研究的内容及结果在获得发明专利后陆续在国内一些刊物上发表，而复方蒿甲醚药效学研究内容一直未公开发表，本章节仅就此部分内容摘要综述如下。

1、鼠疟实验：以伯氏鼠疟原虫（P. berghei/小白鼠）为实验模型，对蒿甲醚与本芴醇不同剂量配伍，采用正交性设计和“4天抑制试验”法评定抗疟效价。结果表明，蒿甲醚与本芴醇最佳配比为2:0.75，以此配比的增效指数ED50（半数有效量）＞5，ED90（90%有效量）＞6，按相加线图示法分析结果，判定两药此配比呈增效作用；以此配比采用“4天抑制试验法”与蒿甲醚、本芴醇单药平行对比，连续观察30天判定其治疗效果，结果表明：蒿甲醚+本芴醇7.85+2.95mg/Kg的配比剂量治疗率100%，而蒿甲醚单药13.56mg/Kg治疗率为0%，本芴醇单药7.05mg/Kg治疗率为76%，两药此配比明显提高了治疗率。当感染鼠疟达到高密度原虫血症时，采用大剂量（ED90x20）一次给药，药后连续观察原虫密度下降速度，原虫下降90%的时间，两药配比的复方为49.7小时，本芴醇为64.3小时，而蒿甲醚未能达到下降90%即回升，表明此配比能够提高杀虫速度；采用小剂量递增连续血传培育抗药虫株，每周传代，平行比较疟原虫对两药复方与单药产生抗性的程度与速度，实验历时560天，连续培育80代，结果表明两药复方明显地延缓抗药性产生，以第20代原虫对药物的耐受剂量计算，本芴醇增加205倍，蒿甲醚增加6.4倍，两药复方仅增加2.8倍；以第30代计算，本芴醇增加410倍，蒿甲醚增加25倍，两药复方增加到19倍，直到第80代蒿甲醚与两药复方的耐受剂量未再有明显增加，而本芴醇单药组的抗性仍继续逐渐增加。试验结果表明两药此配比能明显延缓抗性产生并降低抗性水平，尤其是对本芴醇的作用更加突出。

2、猴疟实验：以诺氏猴疟原虫（P. knowlesi/恒河猴）为实验模型，每只猴血传感染原虫，当原虫密度达3～5%时，按设计方案给药，每12小时涂血片检查原虫，连续观察105天，以原虫下降90%的时间、转阴时间和治疗效果来判定药效。根据蒿甲醚、本芴醇单药对鼠疟与人疟的敏感性对比，以鼠疟实验复方蒿甲醚中蒿甲醚与本芴醇的最佳配比2:0.75换算成对人疟的适宜配比后，设计猴疟给药方案加以证实，其具体的数据及换算过程如下：

蒿甲醚 : 本芴醇 = 2 * 1.8 : 0.75 * 26.7= 1 : 5.5

为此，我们进行了1:4和1:6两个配比组进行不同配比对猴疟的疗效观察，结果表明1:4和1:6两组配比原虫下降速度和治疗效果无明显差别，都是适宜的；而平行对照组中的蒿甲醚单药和本芴醇单药组远不及复方组，蒿甲醚组3只猴子的原虫均为转阴，本芴醇组3只猴子中一只后原虫转阴后复燃。

3、不同配比的临床验证：在海南抗氯喹地区采用1:5和1:6不同配比平行对比临床验证各20例疟疾患者，两组退热时间和原虫消失时间相近，但治疗率1:5远不如1:6配比，1:5组有4例28天复燃，治疗率80%，而1:6组全部治疗28天，随访无复燃者，治愈率100%。

后来在大量的临床试验中均证实按1:6配比的复方蒿甲醚均取得了良好效果。这都为按固定比例组方的青蒿素类复方抗疟新药提供了具有说服力的实验数据。

九、忆历程，缅怀师长

每当复方蒿甲醚项目取得可喜的进展或成绩时，我常常想起已故的三位师长，他们没能看到复方蒿甲醚的今天，但他们为这个项目的贡献是功不可没的。这三位师长就是周克鼎、滕翕和、邓蓉仙三位老专家，他们都曾是疟疾室的顾问（无薪金报酬），对复方蒿甲醚项目始终热心关注、积极支持，并在关键时刻发挥作用，解决难题。在我心中，他们既是我的战友，更是我的师长。

周克鼎同志，他一生中始终亲切地叫我为“小宁”，我也习惯地恭称他为老周，下面我记述中的老周指的就是他。我与老周早在上世纪60年代523任务时期就常有接触，不过那时他在523办公室是主力干将，我是初出茅庐的年轻实习研究员，每当我去办公室或他深入到基层，我们总会热情地打招呼，谈点工作。他和善待人，温文尔雅，文字富有才华，我很钦佩他的学识才干。后来在“青指”时期，他是青指的秘书长，他组织了青蒿素衍生物的新药研发，我在滕翕和教授的指导下，承担了青蒿琥酯静脉给药对犬的急性、亚急性、毒性实验和新药申报资料生物部分的整理和编写任务，这样我们接触的更频繁了。特别是周义清教授开题做青蒿素延缓抗性探索研究之后，老周常来研究室与周教授长谈。当时，我们研究室正处在艰难时期，看到他对我们如此关心，我们聘请他为研究室顾问，他就更加关心我们，他陪我一起跑北京市的几个大型出国劳务公司，我陪他参加过学术研讨会，去四川酉阳武陵山制药厂考察、培训等，亲身体会到他的人格魅力和学识渊博。他对复方蒿甲醚项目的支持和帮助，多次在关键时刻起到作用，因此我一直称他为复方蒿甲醚项目的“贵人”。

我对老周更多的了解，还是在他病重和辞世之后。我和王京燕教授得知他病重住院，前往301医院去看他时，他的眼神已失去往常那样的敏锐。我握着他的手，他睁大眼睛，声音低微无力地说：“小宁，你来了！啥时候到北京的？住在哪？”显然，他的意识已不十分清楚。我说我和王教授来看您，让他安心调养。我们相视了一会儿，他又闭上眼睛，我们怕打扰他，就在病房的一个角落与前来探视他的韩淼、施凛荣夫妇站在一起，看到老周的小女儿若方和护工趴在他的嘴边，仔细听他在叨念着什么，一会儿若方对我们说：“我爸让你们都不要走，一会就开会了！他的资料还没有写完呢。”听了这话，我们几个都相互对视无语，但心情都非常沉重。我觉得这就是老周他一生对工作的本能流露，在弥留之际，满脑子还是青蒿素 ---- 他为之奋斗一生的事业。次日传来了他逝世的噩耗，王京燕、中信的刘天伟和我都聚到医院，商量帮助家属料理些后事。遗体告别那天，满屋子里摆放着用鲜花制作的花篮和花圈，前来送别的老同事、老战友们都十分悲痛，单位、京内外人员有百余人，这种送别的场景，让我更加觉得这位长期从事科研管理的平凡老人在人们心中的美好形象。

当老周的子女提出要搜集和了解老周的工作情况时，我责无旁贷地与刘天伟积极参加编写和筹划，最终出版了一个纪念文册，让我们很多人都能以此来表达对他的崇敬和缅怀。每当我翻阅这本纪念册时，读到很多人写的文稿后会深受教育，思想得到净化。老周不仅是在复方蒿甲醚项目中有着突出的贡献，而是在新中国的抗疟药事业，尤其是对青蒿素事业有着突出的贡献，正如原国家科委社会发展司从众处长在这本文册中题词写的，老周是“科管精英，抗疟楷模，有功之臣，无名英雄”。

滕翕和、邓蓉仙两位教授，她们是抗疟新药本芴醇的主要发明人，分别是我们所抗疟药研究中生物和化学专业的带头人，在她们的带领下，我们这个抗疟药研究团队艰苦奋斗、持之以恒、团结协作、科学创新的精神得到不断传承和发扬，是我们所1980年代以来少有的人员少、成果多的科研团队。

邓教授带领化学组团队，十年磨剑，从设计合成的上百个化合物中，和李福林分别在1976年和1981年设计合成并成功筛选出两个新化合物——本芴醇和萘酚喹，这两个化合物后来都研制成为抗疟新药，分别获得国家发明一、二等奖。没有本芴醇就没有今天的复方蒿甲醚，没有本芴醇优秀的特质就不会有复方蒿甲醚持续的治愈率高和副作用低的实用特点。

除此之外，两位教授严谨的科研作风，言传身教，培养和带动了我们一批人。滕教授在上世纪1980年代就把国际GLP引入到我们的科研工作中，在研究室建立了标准操作规程(SOP)，使我们的实验工作经得起检查和重复，这在复方蒿甲醚国际合作初期的药代和临床试验的考核中已得到证实。此外，两位教授积极支持复方蒿甲醚的研究和国际合作，她们亲历了国际合作初期的有关技术难题的解决，并发挥了她们的才智，使国际合作得以顺利进行。

我在滕翕和教授手下工作了17年，无论是在抗疟药的毒理研究和临床研究中，在她的指导下我变得逐渐成熟。她的严谨和认真，使我受益匪浅，受用一生。我真诚的说：斯人已去，高风犹存，谢谢各位师长！

十、看今朝，倍感欣慰

复方蒿甲醚现正成为世界广泛认可和使用的最佳抗疟药，在全球遏制疟疾行动中发挥着独特引领作用，作为原创发明人倍感欣慰。我们仅仅做了应该做的事情，即创新和严谨的科研工作，而这一发明的社会价值得到发挥必须感谢国内外为之努力的所有人和组织，包括昆明制药、中信公司、新昌制药、诺华公司、国家科委、青蒿种植者以及WHO、环球基金等，特别是瑞士诺华公司（以前身之一汽巴嘉基公司），在与中国单位合作进行国际研发和市场开拓过程中，斥巨资，派专家，与全球抗疟组织开展新型伙伴合作，以依从性包装和成本价格向疟疾流行的发展中国家公立市场供货，开发儿童专用剂型，与中方合作伙伴一道投资扩大产能保障供应，以及为了促进药品广泛使用与国际各种伙伴开展多种多样的合作，做出了卓有成效的工作。

2006年，宁殿玺（二排左三)在昆明参加昆明制药蒿甲醚扩产竣工仪式

回顾复方蒿甲醚的研发历程，我们清楚地看到该项目的成功主要靠中国改革开放政策的指引方向，靠不断的创新和真诚而有效的协作步向成功。基于中国523项目中众多基础研究成果而创新的组方理念和复方新药，基于中国改革开放大潮而创新开展的国内外协作模式，基于新世纪国际政治经济关系而创新实施的营销策略和具体措施等等。回顾这一切，我们所有科技人员心里清楚，复方蒿甲醚作为我们“子女”中的一个走到今天，从一个金蛋到丑小鸭再到凤凰展翅，在海外经风雨、见世面，茁壮成长，服务于世界人民，这一切都体现中国改革开放最高境界和崇高目标，我们的“子女”身上依然流着的是中国人的血脉，对此我们深感骄傲。

今天来看，中国的改革开放的方向没有错，复方蒿甲醚走的国际合作之路就没有错，更加远大和崇高的目标正在实现之中。如果“两弹一星”的功勋是因为它振奋了民族精神，那么新中国唯一的国际发明专利药品复方蒿甲醚就是改变世界、让世界更美好的中国科技力量，复方蒿甲醚是中国的骄傲，新中国所有抗疟药的科技工作者就是世界的功勋！我们心中永远希望复方蒿甲醚长的更大，走的更远、做的更好，一个没有疟疾肆虐的世界正在成为现实，这是我们大家共同的甜蜜事业。

2011年6月

2022年1月9日宁殿玺（左一）、施凛荣（左二）、刘天伟（右）在北京大学医学部

编者后记：

第一次见宁殿玺老师是2009年4月30日，五一前夕。那时北京地铁10号线刚开通半年多，我和队友一大早从北医出发，先坐地铁10号线到双井，然后坐特3路公交车到肿瘤医院，下车后走过街天桥，到了一个空得只剩下一张桌子和几张椅子的房子，与宁殿玺、施凛荣、刘天伟三位老师见面。第一次见面，在两位年长的老先生的不信任、对这个访谈项目的怀疑中结束，时长1个小时多点。那一次，我们没有留下照片。后来的十几年，几乎每年都会见面，从最初的访谈越南执行到复方蒿甲醚的研发历程，然后是一次次的修订访谈稿，再到一起出行汕头、军事医学院科学院开会讨论书稿，纪念523项目开展50周年活动，联系其他老先生的子女访谈等。2021年11月，还一起接受了广西电视台的访谈。2022年1月9日，宁老师、施老师和刘老师一起来到北医，那是学校即将进入寒假的第一个周日，天气比较冷，我们坐在一起看了看这些年搜集到的各类材料，还去看了厚道行医——北大医学人的故事（一）展览。宁老师的口才特别好，讲起身在越南战场的故事和后来研究复方蒿甲醚的故事总是引人入胜。一边翻阅材料一边喝着校园里的咖啡奶茶畅谈，看着几十年前的材料，讲述着那些年的精彩故事，不亦乐乎！故事有些看似平淡有些则波澜起伏，每一个故事的背后都见证着老一辈科学家、医学家为了国家和民族的复兴，为了祖国人民的健康事业的辛勤付出。